Исследователи Массачусетского технологического института разработали способ суперзарядки этой терапии, чтобы ее можно было использовать в качестве оружия против практически любого вида рака. Исследовательская группа разработала вакцину, которая значительно повышает популяцию противоопухолевых Т-клеток и позволяет клеткам энергично вторгаться в солидные опухоли.
В изучении мышей, исследователя нашли что они смогли вполне исключить твердые туморы в 60 процентах животных которым дали терапию T-клетки вместе с вакцинацией ракеты-носителя. Сконструированные Т-клетки сами по себе почти не имели эффекта.
"Путем добавлять вакцину, обработку клетки CAR-T которая не имела никакой удар на выживании можно усилить для того чтобы дать полную реакцию в больше чем половине животных,” говорит Даррелл Irvine, который профессор Underwood-Prescott с назначениями в биологическом Инженерстве и материаловедении и Инженерстве, адъюнкт-директор Института Koch MIT для интегративного исследования рака, член Института Ragon MGH, MIT, и Гарварда, и старший автор изучения.
До сих пор FDA одобрило два типа клеточной терапии CAR-T, которые используются для лечения лейкемии. В этих случаях Т-клетки, удаленные из крови пациента, программируются для нацеливания на белок или антиген, находящийся на поверхности в-клеток. ("Автомобиль “в терапии клетки CAR-T для" приемного устройства химерного антигена .
Ученые считают, что одна из причин, по которой этот подход не работает хорошо для солидных опухолей, заключается в том, что опухоли обычно генерируют иммуносупрессивную среду, которая разоружает Т-клетки, прежде чем они смогут достичь своей цели. Команда MIT решила попробовать отжать это путем давать вакцину которая пошла бы к лимфоузлам, которые хозяйничают огромные населенности иммунных клеток, и простимулирует клетки CAR-T там.
"Наша гипотеза заключалась в том, что если бы вы увеличили эти Т-клетки через их автомобильный рецептор в лимфатическом узле, они получили бы правильный набор сигналов затравки, чтобы сделать их более функциональными, чтобы они были устойчивы к отключению и все еще функционировали, когда они попали в опухоль”, - говорит Ирвин.
Чтобы создать такую вакцину, команда MIT использовала трюк, который они обнаружили несколько лет назад. Они нашли что они смогли поставить вакцины более эффектно к лимфоузлам путем соединять их к наварной вызванной молекуле кабелем липида. Этот липидный хвост связывается с альбумином, белком, содержащимся в крови, что позволяет вакцине добраться до лимфатических узлов.
В дополнение к липидному хвосту, вакцина содержит антиген, который стимулирует клетки CAR-T, как только они достигают лимфатических узлов. Этот антиген смог быть или таким же антигеном тумора пристрелнным клетками T, или произвольной молекулой выбранной исследователями. В последнем случае клетки CAR-T должны быть реинженерированы так, чтобы они могли быть активированы как опухолевым антигеном, так и произвольным антигеном.
В испытаниях на мышах исследователи показали, что любая из этих вакцин значительно усиливает Т-клеточный ответ. Когда мышам давали около 50 000 клеток CAR-T, но без вакцины, клетки CAR-T были почти необнаружимы в кровотоке животных. В отличие от этого, когда бустерную вакцину вводили на следующий день после вливания Т-клеток, и снова через неделю, клетки CAR-T расширялись до тех пор, пока они не составляли 65 процентов общей популяции Т-клеток животных через две недели после лечения.
Это огромное увеличение популяции клеток CAR-T привело к полной ликвидации глиобластомы, опухолей молочной железы и меланомы у многих мышей. Клетки CAR-T, полученные без вакцины, не влияли на опухоли, в то время как клетки CAR-T, полученные с вакциной, устраняли опухоли у 60 процентов мышей.
Долгосрочная память
Этот метод также перспективен для предотвращения рецидива опухоли, говорит Ирвин. Примерно через 75 дней после первоначального лечения исследователи вводили опухолевые клетки, идентичные тем, которые образовывали исходную опухоль, и эти клетки очищались иммунной системой. Около через 50 дней после этого, исследователя впрыснули немножко различные клетки тумора, которые не выразили антиген который первоначально клетки CAR-T пристрелили; мыши смогли также исключить те клетки тумора.
Это говорит о том, что как только клетки CAR-T начинают разрушать опухоли, иммунная система способна обнаруживать дополнительные опухолевые антигены и генерировать популяции Т-клеток “памяти”, которые также нацелены на эти белки.
” Если мы возьмем животных, которые, по-видимому, вылечены, и перепроверим их опухолевыми клетками, они откажутся от всех", - говорит Ирвин. “Это еще один интересный аспект этой стратегии. Чтобы добиться успеха, нужно, чтобы Т-клетки атаковали много разных антигенов, потому что если у вас есть клетка CAR-T, которая видит только один антиген, то опухоль должна мутировать только один антиген, чтобы избежать иммунной атаки. Если терапия наводит новую затравку Т-клетки, то этот вид механизма избежания будет очень более трудным.
Пока большое часть из изучения была сделана в мышах, исследователя показали что людские клетки покрынные с антигенами автомобиля также простимулировали людские клетки CAR-T, предлагая что такой же подход смог работать в людских пациентах. Технология была лицензирована к вызванной компании Терапевтиками Elicio, которая изыскивает испытать ее с терапиями клетки CAR-T которые уже в развитии.
” Там действительно никакой барьер к делать это в пациентах довольно скоро, потому что если мы принимаем клетку CAR-T и делаем произвольный лиганд пептида для его, то мы не должны изменить клетки CAR-T, " Irvine говорит. "Я надеюсь, что так или иначе это может быть проверено на пациентах в ближайшие один-два года “
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения, мраморным центром онкологической наномедицины, Johnson and Johnson и Национальным институтом общих медицинских наук.
0 коммент.